3. TRACTAMENT DE L’HEMOFÍLIA 

3.1. Concentrats de factors de la coagulació:
Els aspectes que permeten diferenciar els diferents concentrats de factors de la coagulació són: la font biològica d’obtenció (productes derivats del plasma i productes recombinants), la puresa i els mètodes d’inactivació viral inclosos en el procés de producció.

Els concentrats plasmàtics s’obtenen després de fraccionar, purificar i sotmetre el plasma a tècniques específiques d’inactivació viral. La qualitat i seguretat del producte final són conseqüència de la suma de diverses etapes, que inclouen la selecció de donants, l’anàlisi de les donacions individuals i del plasma per fraccionament i les etapes especifiques d’inactivació viral.

Els concentrats de FVIII derivats del plasma es classifiquen segons el seu grau de puresa en productes de puresa intermèdia (PI), alta puresa (AP) i ultrapurs (UP). La majoria d’aquests productes contenen una quantitat rellevant d’albúmina que s’utilitza com a estabilitzant.

Alguns dels preparats contenen factor von Willebrand funcional, per aquest motiu són utilitzats també en el tractament de la malaltia de von Willebrand.

Els productes de tecnologia recombinant s’obtenen després de diverses etapes: 1. introducció del gen que codifica el factor VIII o IX en cèl·lules de mamífers.

2. multiplicació d’aquestes per obtenir un banc de cèl·lules amb capacitat de formar factor VIII o IX-

3. incubació de les cèl·lules en un medi de cultiu apropiat perquè produeixin el factor desitjat.

4. purificació del factor produït per aquestes cèl·lules.

5. tractament per la inactivació viral.

6. estabilització del factor i liofilització.

Els productes recombinants tenen un elevat grau de puresa. Depenent del procés de producció utilitzat poden contenir petites quantitas de proteïna i ADN de la cèl·lula hoste, traces d’immunoglobulines murines com a conseqüència de la purificació del factor amb anticossos monoclonals murins i d’albúmina humana o bovina utilitzades en el medi de cultiu.

Actualment es tendeix a la utilització de medis de cultiu sense proteïnes d’origen humà o animal i a la substitució de l’albúmina humana per sacarosa com a estabilitzant del producte final.En les taules I, II i III es recullen els diferents factors de la coagulació actualment disponibles en el nostre país.

PRODUCTE Laboratori PROCEDÈN-CIA PURIFICACIÓ INACTIVACIÓVIRAL ESTABILITZACIÓ INDICACIÓ

FACTOR IX-X PBEHRINGÒAventis Plasmahumà Adsorciósobre resina Pasteurització Estabilitzantsno proteics Dèficit FIX, FX.

IMMUNINESTIM PLUSÒ (FIX)Baxter Plasmahumà Cromatografiaint. iònic iint. hidrofòbica Vapora pressió +Detergent Estabilitzantsno proteics Hemofília B
MONONINEÒ (FIX)Aventis Plasmahumà Cromatografiaimmunoafinitat Tiocianat sòdic+ Ultrafiltració Estabilitzantsno proteics Hemofília B
BENEFIXÒ (FIX)Baxter Recombinant(CHO) Cromatografiaint. iònic Nanofiltració Estabilitzantsno proteics Hemofília B

3.2. Administració del factor  
En primer lloc cal seguir escrupolosament les instruccions del fabricant del factor que estan descrites en el prospecte del producte. Com a normes generals s’ha de tenir en compte:

- Reservar el producte liofilitzat (l’ampolla amb un pols blanc) a la nevera a 4º C, no al congelador. La resta d'elements (aigua destil·lada, agulla i xeringa) no cal que es posin en aquestes condicions.

- Preparar el factor en una superfície neta i que desprès, si cal, es pugui netejar amb llegiu.

- Desinfectar la superfície de la pell amb una solució desinfectant.

- Llençar les agulles i xeringues en un contenidor rígid.

3.3. Modalitats de tractament i dosis
El tractament substitutiu es pot fer de forma profilàctica o només quan hi hagi hemorràgia. En aquest últim cas, cal aplicar-lo el més ràpidament possible. Si s’administra abans de les primeres 4 hores, la resposta és més efectiva i ràpida.

Per aquesta raó, s’aconsella el tractament domiciliari. La dosi i durada del tractament dependrà de la gravetat de l’hemorràgia. En la taula s’exposen les guies generals per tractar les hemorràgies més freqüents. Aquestes dades han de ser considerades com a aproximades, ja que en cada cas cal valorar aspectes individuals de cada malalt.

HEMORRÀGIA NIVELL ÒPTIM FACTOR % DURADA TRACTAMENT dies  

Els concentrats de factor es poden administrar en forma de bol (dosi única repetida segons les necessitats) o en infusió contínua. Aquesta última modalitat s’utilitza quan s’han de mantenir nivells plasmàtics alts de factor durant un període perllongat, tal com passa a les hemorràgies agudes greus o durant les intervencions quirúrgiques.

El tractament profilàctic s’aplica a malalts amb deficiència greu (factor VIII o IX inferior a l’1%) per tal d’evitar l’aparició d’artropatia secundària a les hemartrosis repetides.

Es comença els primers anys de vida i consisteix en l’administració de tres dosis setmanals a l’hemofília A i dues dosis a l’hemofília B per tal de mantenir nivells mínims superiors a l’1-2% de forma permanent.

Les dosis oscil·len entre 30 i 50 UI per kg de pes. Moltes vegades, començar aquest tractament tan aviat és difícil perquè no es disposa d’accessos venosos adequats i cal implantar-los, la qual cosa no està exempta de complicacions, especialment les infeccions.

3.4. Altres tractaments:
A vegades, un anàleg de la vasopresina, l’acetat e desmopresina (DDAVP o MInurinâ), administrat per via nasal o intravenosa, pot ser útil per a la profilaxis o per al tractament de les hemorràgies lleus en malalts amb hemofília A moderada o lleu. Aquest fàrmac provoca un augment immediat però transitori dels nivells de factor VIII i no té efectes secundaris notables, llevat de rubor facial i conjuntival transitoris.

Els antifibrinolítics (àcid tranexàmic o Amchafibrinâ i àcid èpsilo-amino-caproic o Caproaminâ) són una bona opció com a tractament coadjuvant de les hemorràgies de mucoses, llevat de les hematúries. S’administra per via oral o intravenosa i són molt ben tolerats.

Hi ha també hemostàtics per via tòpica com la trombina liofilitzada, colàgen i d’altres, que no han demostrat gaire eficàcia. En canvi, altres substàncies preparades comercialment (Tisucol®) són capaces de produir un coàgul de fibrina i són útils en aplicar-les com a hemostàtics sobre les ferides.

3.5. Complicacions del tractament amb factors de la coagulació:
En l’actualitat el nivell de seguretat pel que fa a la transmissió de virus patògens coneguts és molt elevada com a conseqüència de totes les mesures que s’han establert en els darrers anys i que s’han descrit en l’apartat anterior. En aquest sentit cal destacar que l’objectiu principal del desenvolupament de nous productes és la minimització del risc de transmissió de malalties.

Malgrat que els darrers anys s’ha produït una certa alarma amb relació a la possible transmissió de la variant de la malaltia de Creutzfeldt-Jakob pels factors, en base als coneixements actuals es pot afirmar que aquest risc és molt baix o inexistent

La formació d’inhibidors , continua sent avui en dia una de les complicacions més greus del tractament de l’hemofília. Malgrat que en un principi es va creure que la utilització de productes recombinants s’associava a una major incidència d’inhibidors, els estudis recents indiquen que la seva aparició és semblant amb els dos tipus de factor, plasmàtic i recombinant.

Altres complicacions del tractament amb factors de la coagulació, com poden ser les alteracions de la funció immune o les complicacions tromboembòliques, han estat molt minimitzades amb la utilització de productes d’elevada puresa.

3.6. Els inhibidors:
Els inhibidors del factor VIII i IX són anticossos que apareixen en alguns malalts hemofílics després de rebre concentrats del factor corresponent. Aquests anticossos són capaços de neutralitzar el factor administrat i condicionen que el tractament sigui ineficaç.

En l’actualitat, és la complicació més greu dels malalts hemofílics, ja que dificulta molt la prevenció i el tractament de les hemorràgies. Apareixen en aproximadament el 25% dels malalts amb hemofília A i en el 5% dels afectats d’hemofília B. Generalment, es produeixen després de les primeres administracions de factor, i apareixen en malalts molt joves.

Actualment se sap que el tipus de mutació del pacient constitueix un factor de risc per a la formació d’inhibidors i s’ha detectat una major incidència d’inhibidors associada a determinades mutacions del gen del FVIII.

Cal sospitar la presencia d’un inhibidor quan la resposta clínica al tractament no és l’esperada. Malgrat que l’eficàcia del tractament sigui correcte, és recomanable fer la determinació periòdica de la presència d’inhibidors mitjançant anàlisis de laboratori, basats en la capacitat que té el plasma del malalt de neutralitzar, en el laboratori, el factor VIII o el factor IX.

L’activitat dels inhibidors es mesura en Unitats Bethesda (UB). Una UB/ml és l’activitat d’un inhibidor capaç de neutralitzar 0.5 unitats de factor VIII o factor IX.
Es consideren inhibidors de baixa resposta els que no superen les 10 UB, i d’alta resposta els que tenen una activitat superior a les 10 UB.

3.7. Alternatives terapèutiques en els malalts hemofílics amb inhibidor. Anul·lació de l’inhibidor

Quan el títol d’inhibidor és baix es poden utilitzar dosis més altes de factor VIII o factor IX per al tractament de les hemorràgies. El factor VIII porcí té les mateixes qualitats hemostàtiques que el factor VIII humà i en alguns malalts no és reconegut per l’inhibidor.

Pot produir efectes secundaris, com reaccions al·lèrgiques i trombocitopènia, tot i haver millorat amb els nous mètodes de purificació; actualment s’utilitza poc.

Els concentrats de complex de protrombina activada han demostrat la seva eficàcia terapèutica, encara que tampoc no estan exempts d’efectes secundaris en utilitzar-los en dosis elevades (per exemple, trombosi).

S’utilitzen en dosis de 50-100 UI per kg cada 8-12 hores. Des de fa uns anys, el factor VIIa recombinant és una altra alternativa terapèutica molt eficaç. El seu inconvenient és la seva curta vida mitjana en el plasma, la qual cosa requereix administracions cada 2-3 hores per al control de les hemorràgies.

Tal com passa en els malalts sense inhibidor, cal utilitzar mesures complementàries com el repòs, immobilització, aplicació de fred local, etc.

Com que les alternatives terapèutiques en els malalts amb inhibidor són més limitades, un cop diagnosticada la presència de l’inhibidor, cal plantejar-se la seva anul·lació; és l’anomenat tractament d’immunotolerància.

Consisteix a administrar injeccions repetides (generalment diàries) del factor de coagulació que manca (VIII o IX) amb la finalitat que el sistema immunitari del propi malalt es faci tolerant al factor deficitari, la qual cosa s’aconsegueix en un 75-85% dels malalts tractats.

Resposable del Àrea d'informació mèdica:
Dr. Miquel Rutllant Bañeres, nomenat pel Patronat de la FPCH, número de col·legiat 4679, especialitat hematologia i hemoteràpia.