LA TERÀPIA GÈNICA, UTOPIA O REALITAT FUTURA?
Dr. Miquel Ll. Rutllant. Director de l'Institut de Recerca Oncològica (IRO).

Quan se'm va demanar que escrivís un article per a Hemo Factor sobre teràpia gènica, la primera cosa que vaig pensar va ser en l'enorme dificultat que representa de fer-ho, sense desvetllar falses expectatives, però, al mateix temps, donant l'esperança necessària basada en els coneixements actuals i el desenvolupament tecnològic que darrerament s'ha produït en l'àmbit de la genètica molecular.

Fa poc, un col.laborador, em parlava d'una carta que havia rebut del pare d'un nen que patia una malaltia hereditària, de la qual malauradament va morir, i on li deia que sempre havia tingut l'esperança que la teràpia gènica arribaria a temps per guarir el seu fill, i que no havia estat així, però que aquesta esperança l'havia ajudat a viure, i encoratjava els investigadors a continuar treballant en aquest camp a fi que uns altres nens, uns altres pares, unes altres famílies se'n poguessin beneficiar en el futur.

Dit això, voldria que allò que exposaré a continuació es llegeixi amb l'esperança que arribi a ésser una realitat a mig terme, però sense crear falses expectatives quant a la immediatesa de la seva aplicació.

Les hemofílies A i B, com també les altres malalties hereditàries d'origen genètic que donen lloc a una tendència anormalment alta a sagnar, no es poden guarir amb tractaments convencionals.

L'únic que es pot aconseguir és corregir la tendència hemorràgica administrant periòdicament el factor de la coagulació que manca, factor VIII en l'hemofília A i factor IX en l'hemofília B, etc. Aquest tractament substitutiu va representar, quan va aparèixer, un avenç importantíssim, tant en termes de qualitat de vida com d'esperança de viure, per als afectats.

Lamentablement, l'obtenció dels factors de la coagulació a partir de plasma humà va donar lloc en molts casos a la transmissió de virus, sobretot el VIH, que ha representat un greu retrocés per a la majoria dels hemofílics, tant en termes de qualitat de vida com d'esperança de viure.

En tot cas, és clar que l'administració del factor VIII i/o el factor IX no pretenia guarir, ja que no podia fer-ho. El que pretenia fer era que les manifestacions clíniques dels hemofílics (hemorràgies, hemartrosis, hematomes, hematúries, etc.) desapareguessin o es minimitzessin.

Al contrari, allò que pretén la teràpia gènica és guarir la malaltia de base, l'hemofília (o qualsevol altra malaltia hereditària de caràcter genètic), introduint en algunes cèl.lules el gen que li manca a l´afectat i, posteriorment, introduir aquestes cèl.lules en el malalt i així corregir el defecte genètic i les seves manifestacions clíniques.

Per poder explicar de manera entenedora on som i on anem, hem de fer referència a l'evolució que s'ha produït els darrers deu anys, tant pel que fa als coneixements com al desenvolupament tecnològic en l'àmbit de la genètica molecular.

Alguns d'aquest avenços ja són d'utilitat pràctica avui en dia, però d'altres no ho seran fins a un temps futur difícil de determinar, diferent en cada malaltia concreta, i en el cas de les hemofílies no m'atreveixo a aventurar-me més que amb l'indefinit període de mig terme.

Avenços d'utilitat pràctica actual mitjançant la genètica molecular.

1r. Diagnòstic de portadors de gens deficitaris o alterats.

2n. Diagnòstic prenatal a les primeres setmanes de l'embaràs a partir d'una biòpsia corial.

3r. Producció de factors de coagulació mitjançant enginyeria genètica; és a dir, a partir d'inserir un gen normal, al laboratori, en cèl.lules que puguin cultivar i que es convertiran en productors del factor de la coagulació escollit (cada gen produirà un factor de la coagulació diferent; és a dir, el gen del factor VIII produirà factors VIII, el gen del factor IX produirà factors IX, etc.).

Nota: Els diagnòstics es poden fer en la majoria dels casos, però no en tots, si bé a mesura que es coneix millor el gen, es van desenvolupant nous «marcadors» que constantment incrementen el nombre de diagnòstics.

Desenvolupament de coneixements i tecnologia necessaris per arribar a la teràpia gènica.

1r. Aïllament del gen que interessa. (Ja aconseguit pel que fa al Fc.VIII i Fc.IX.)

2n. Seqüenciació del gen. (Ja aconseguit pel que fa al Fc.VIII i Fc.IX.)

3r. Clonatge del gen. (Ja aconseguit pel que fa al Fc.VIII i Fc.IX.)

4t. Persistència i/o amplificació del gen donat en les cèl.lules escollides. (Ja totalment aconseguit pel Fc.IX i, parcialment, pel Fc.VIII.)

5è. Trasplantació i implantació i/o injecció de les cèl.lules amb el gen clonat. (Parcialment aconseguit pel Fc.IX en animals d'experimentació.)

6è. Persistència i/o multiplicació de les cèl.lules en l'ésser viu. (Parcialment aconseguit pel Fc.IX en animals d'experimentació.)

7è. Alliberació de la proteïna deficitària i correcció del defecte genètic. (Parcialment aconseguit pel Fc.IX en animals d'experimentació.)

8è. El mateix en 5è, 6è i 7è, però en l'home. (No realitzat encara.)

Dificultats perquè la teràpia gènica sigui una realitat.

Per poder introduir un gen a la part d'un gen (a vegades no cal posar-lo tot sencer) dintre de la cèl.lula, en el laboratori, que posterioment utilitzem per fer teràpia gènica, es necessita utilitzar un «vehicle de transport» de fora a dins de la cèl.lula.

Per fer aquesta funció, generalment s'utilitzen virus «modificats» o «atenuats» de forma que compleixin correctament aquesta feina i no siguin «patògens» (perillosos) per a l'home.

Unes altres vegades s'utilitzen, per comptes de virus modificats, barreges de liposomes amb gens o trossos de gens o bé la injecció (microinjecció) intracel.lular del gen.

Qualsevol d'aquestes metodologies és molt complexa i, malgrat que es van guanyant les dificultats, l'experiment no sempre té èxit, sigui perquè la clonació (inserció del gen) no té lloc o per qualsevol altre motiu.

Per evidenciar que el gen que hem volgut clonar ha quedat correctament integrat en la nova cèl.lula i funciona, cal que ens produeixi la proteïna que volíem que ens fabriqués; però, així mateix, cal que les cèl.lules clonades sobrevisquin o que es reprodueixin i que la producció de proteïna es mantingui en cada una de les cèl.lules que es formen a mesura que es divideixen.

Una vegada demostrat això, s'haurà de provar que, injectades en éssers vius (animals de laboratori) no són perilloses; és a dir, que el procediment utilitzat per modificar o inactivar el virus ha estat efectiu i que, per tant, no creen cap problema en l'animal receptor.

Fet això, caldria evidenciar que funcionen; és a dir, que es mantenen vives i funcionant al llarg del temps també en l'animal viu, produint la proteïna que han de produir i, per tant, corregint el defecte genètic.

Fins que tots aquest requisits no s'han complert, les autoritats dels diferents països no autoritzen que es comenci a fer proves en l'home, i aquestes s'han de fer com un assaig clínic rigorosament controlat per les autoritats sanitàries.

Cal entendre que cada gen és diferent i que, per tant, cada vegada que volem fer teràpia gènica amb un gen nou apareixen noves dificultats que cal solucionar, i que no és el mateix voler fer teràpia gènica d'un gen petit (ADA o factor IX) que d'un gen gran (factor VIII) o que d'un de molt gran (Duchenne).

Ara per ara, la única malaltia hereditària que ha estat tractada amb teràpia gènica, amb un èxit relatiu, però esperançador, és el dèficit congènit d'adenosina diaminasa (ADA) que donava lloc a un defecte de la immunitat que va ésser parcialment corregit amb l'esmentada teràpia gènica.

Esperem que molts grups que treballem en aquest àmbit prometedor, la teràpia gènica, aviat puguem donar noves i bones notícies referent a això.
Resposable del Àrea d'informació mèdica:
Dr. Miquel Rutllant Bañeres, nomenat pel Patronat de la FPCH, número de col·legiat 4679, especialitat hematologia i hemoteràpia.