1.-  Concentrado de factores 

2.-  Tablas de concentrados 
2.1.- Tabla I, concentrados de factor VIII
2.2.- Tabla II. Concentrados de factor IX y complejo de protrombina
2.3.- Tabla III. Otros concentrados de factores de coagulación

3.-  Administración del factor 

4.-  Modalidades de tratamiento 
4.1.- Hemorragia, nivel óptimo de factor (% ) duración del tratamiento por dias

5.-  Otros tratamientos 

6.-  Complicaciones del tratamiento 

7.-  Inhibidores 

8.- Alteraciones terapéuticas  con inhibidor

1. Concentrados de factores de coagulación   
Los aspectos que permiten diferenciar los diferentes concentrados de factores de coagulación son: la fuente biológica de obtención (productos derivados del plasma y productos recombinantes), la pureza y los métodos de inactivación viral incluidos en el proceso de producción.

Los concentrados plasmáticos se obtienen después de fraccionar, purificar y someter el plasma a técnicas específicas de inactivación viral.

La calidad y seguridad del producto final son consecuencia de la suma de diversas etapas que incluyen la selección de donantes, el análisis de las donaciones individuales y del plasma para fraccionamiento y las etapas específicas de inactivación viral.

Los concentrados de FVIII derivados del plasma se clasifican según su grado de pureza en productos de pureza intermedia (PI), alta pureza (AP) y ultrapuros (UP).

La mayoría de estos productos contienen una cantidad relevante de albúmina, que se utiliza como estabilizante.

Algunos de los preparados contienen factor von Willebrand funcional, por este motivo son utilizados también en el tratamiento de la enfermedad de Von Willebrand.

Los productos de tecnología recombinante se obtienen después de diversas etapas:

1. introducción del gen que codifica el factor VIII o IX en células de mamíferos,
2. multiplicación de estas para obtener un banco de células con capacidad de formar factor VIII o IX,
3. incubación de las células en un medio de cultivo apropiado para que produzcan el factor deseado,
4. purificación del factor producido por estas células,
5. tratamiento para la inactivación viral,
6. estabilización del factor y liofilización.

Los productos recombinantes tienen un elevado grado de pureza.

Dependiendo del proceso de producción utilizado, pueden contener pequeñas cantidades de proteína y ADN de la célula huésped, trazas de inmunoglobulinas murinas como consecuencia de la purificación del factor con anticuerpos monoclonales murinos y de albúmina humana o bovina utilizadas en el medio de cultivo.

Actualmente se tiende a la utilización de medios de cultivo sin proteínas de origen humano o animal y a la substitución de la albúmina humana por sacarosa como estabilizante del producto final.

2.- En las tablas I, II y III se recogen los diferentes factores de coagulación actualmente disponibles en nuestro país.   

Tabla I. Concentrados de factor VIII

PRODUCTO Laboratorio PROCEDENCIA PURIFICA-CIÓN INACTIVA-CIÓN VIRAL ESTABILI-ZACIÓN INDICACIÓN

HAEMATE P®Aventis Plasma humano Precipitación Pasteuriza-ción Albúminahumana Hemofilia A Enfermedad devon Willebrand.

BERIATE P®Aventis Plasma humano Cromatografíaint. Iónico Pasteuriza-ción Sacarosa Hemofilia A.

FANHDI®Grifols Plasma humano Cromatografíaafinidad heparina S/D +80 ºC, 72h Albúminahumana Hemofilia A.

HEMOFIL®Baxter Plasma humano CromatografíaInmunoafinidad S/D Albúminahumana Hemofilia A.

MONOCLATE P®Aventis Plasma humano CromatografíaInmunoafinidad Pasteuriza-ción Albúminahumana Hemofilia A.

RECOMBINATE®Baxter Recombinante(CHO) Cromatografías int. iónico yinmunoafinidad - Albúminahumana Hemofilia A.

REFACTO®Wyeth Recombinante(CHO) Cromatografíasint. iónico yinmunoafinidad S/D Sacarosa Hemofilia A.

KOGENATE BAYER® BayerHELIXATE NEXGEN® Aventis Recombinante(BHK) Cromatografías Int. Iónico yInmunoafinidad S/D Sacarosa Hemofilia A

BHK= células renales cría hámster; CHO= células ovario hámster xino;
S/D=solvente/detergente
1 Actividad específica excluyendo albúmina y FvW
2Molécula de FVIII con delección del dominio B

 Tabla II. Concentrados de factor IX y complejo de protrombina 

PRODUCTO Laboratorio, PROCEDENCIA, PURIFICACIÓN, INACTIVACIÓNVIRAL, ESTABILIZACIÓN, INDICACIÓN

FACTOR IX-X PBEHRINGÒ Aventis Plasma humano Adsorciónsobre resina Pasteurización Estabilizantesno proteicos Déficit FIX, FX.

IMMUNINESTIM PLUSÒ (FIX)Baxter Plasma humano Cromatografíaint. iónico yint. Hidrofóbica Vapora presión +Detergente Estabilitzantesno proteicos Hemofilia B.

MONONINEÒ (FIX)Aventis Plasma humano Cromatografía Inmunoafinidad Tiocianato sódico+ Ultrafiltración Estabilitzantesno proteicos Hemofilia B.

BENEFIXÒ (FIX)Baxter Recombinante(CHO) Cromatografíaint. Iónico Nanofiltración Estabilitzantesno proteicos Hemofilia B

 Tabla III. Otros concentrados de factores de coagulación 

PRODUCTO Laboratorio PROCE-DENCIA PURIFICA-CIÓN INACTIVA-CIÓN VIRAL ESTABILIZA-CIÓN INDICACIÓN

FEIBA IMMUNO TIM 4Ò(complejo protrombina activado)Baxter PlasmaHumano AdsorciónSobre resina Vapora presión Estabilizantesno proteicos Hemofilia A y Bcon inhibidor.

NOVOSEVENÒNovo Nordisk Recombinante(BHK) Cromatato-grafíaint. Iónico yinmunoafi-nidad Detergente Estabilitzantesno proteicos Hemofilia A y Bcon inhibidor

3. Administración del factor
En primer lugar, es necesario seguir escrupulosamente las instrucciones del fabricante del factor que están descritas en el prospecto del producto. Como normas generales se tiene que tener en cuenta:
- Reservar el producto liofilizado (el frasco con polvo blanco) en la nevera a 4º C, no en el congelador.

Los otros elementos (agua destilada, aguja y jeringa) no es necesario que estén en estas condiciones.

- Preparar el factor en una superficie limpia y que después, si se precisa, se pueda limpiar con lejía.

- Desinfectar la superficie de la piel con una solución desinfectante.

- Tirar las agujas y jeringas en un contenedor rígido.

4. Modalidades de tratamiento y dosis
Profiláctica o sólo cuando se produce hemorragia. En este último caso, es necesario aplicarlo lo más rápidamente posible.

Si se administra antes de las primeras 4 horas, la respuesta es más efectiva y rápida. Por esta razón se aconseja el tratamiento domiciliario. La dosis y duración del tratamiento dependerá de la gravedad de la hemorragia.

En la tabla se exponen las guías generales para tratar las hemorragias más frecuentes. Estos datos deben ser considerados como aproximados, ya que en cada caso es necesario valorar aspectos individuales de cada enfermo.

HEMORRAGIA NIVEL ÓPTIMO FACTOR % DURACIÓN TRATAMIENTO día:

Los concentrados de factor se pueden administrar en forma de bol (dosis única repetida según las necesidades) o en infusión continua.
Esta última modalidad se utiliza cuando se tienen que mantener niveles plasmáticos altos de factor durante un período alargado, tal y como pasa en las hemorragias agudas graves o durante las intervenciones quirúrgicas.

El tratamiento profiláctico se aplica a enfermos con deficiencia grave (factor VIII o IX inferior al 1%) para evitar la aparición de artropatía secundaria a las hemartrosis repetidas.

Se empieza en los primeros años de vida y consiste en la administración de tres dosis semanales en hemofilia A y dos dosis en hemofilia B para mantener niveles mínimos superiores al 1-2% de forma permanente. Las dosis oscilan entre 30 y 50 UI por kg de peso.

Muchas veces, empezar este tratamiento tan pronto es difícil porque no se dispone de accesos venosos adecuados y es necesario implantarlos, solución no exenta de complicaciones, especialmente las infecciones.

5.- Otros tratamientos   
A veces, un análogo de la vasopresina, el acetato de desmopresina (DDAVP o Minurinâ), administrado por vía nasal o intravenosa, puede ser útil para la profilaxis o para el tratamiento de las hemorragias leves en enfermos con hemofilia A moderada o leve.

Este fármaco provoca un aumento inmediato pero transitorio de los niveles de factor VIII y no tiene efectos secundarios notables, exceptuando rubor facial y conjuntival transitorios.

Los antifibrinolíticos (ácido tranexámico o Amchafibrinâ y ácido épsilo-amino-caproico o Caproaminâ) son una buena opción como tratamiento coadyuvante a las hemorragias de mucosas, exceptuando las hematurias. Se administran por vía oral o intravenosa y son muy bien tolerados.

Existen también hemostáticos por vía tópica como la trombina liofilizada, colágeno y otros, que no han demostrado demasiada eficacia.

En cambio, otras substancias preparadas comercialmente (Tisucol®) son capaces de producir un coágulo de fibrina y son útiles al aplicarlas como hemostáticos sobre las heridas.
6.- Complicaciones del tratamiento con factores de coagulación  
Actualmente el nivel de seguridad en relación a la transmisión de virus patógenos conocidos es muy elevada como consecuencia de todas las medidas que se han establecido en los últimos años, y que se han descrito en el apartado anterior.

En este sentido es necesario destacar que el objetivo principal del desarrollo de nuevos productos es la minimización del riesgo de transmisión de enfermedades.

Aunque en los últimos años se ha producido una cierta alarma en relación a la posible transmisión de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob por los factores, en base a los conocimientos actuales se puede afirmar que este riesgo es muy bajo o inexistente.

La formación de inhibidores, continúa siendo hoy en día una de las complicaciones más graves del tratamiento de la hemofilia.

Aunque en un principio se creyó que la utilización de productos recombinantes se asociaba a una mayor incidencia de inhibidores, los estudios recientes indican que su aparición es parecida en los dos tipos de factor, plasmático y recombinante.

Otras complicaciones del tratamiento con factores de coagulación, como pueden ser las alteraciones de la función inmune o las complicaciones tromboembólicas, han sido muy minimizadas con la utilización de productos de elevada pureza.

7.- Los inhibidores  
Los inhibidores del factor VIII y IX son anticuerpos que aparecen en algunos enfermos hemofílicos después de recibir concentrados del factor correspondiente.

Estos anticuerpos son capaces de neutralizar el factor administrado condicionando que el tratamiento sea ineficaz.

En la actualidad es la complicación más grave de los enfermos hemofílicos, ya que dificulta mucho la prevención y el tratamiento de las hemorragias.

Aparecen en aproximadamente el 25% de los enfermos con hemofilia A y en el 5% de los afectados de hemofilia B.

Generalmente, se producen después de las primeras administraciones de factor, apareciendo en enfermos muy jóvenes.

Actualmente se sabe que el tipo de mutación del paciente constituye un factor de riesgo para la formación de inhibidores, y se ha detectado una mayor incidencia de inhibidores asociada a determinadas mutaciones del gen del FVIII.

Cabe sospechar la presencia de un inhibidor cuando la respuesta clínica al tratamiento no es la esperada.

Aunque la eficacia del tratamiento sea correcta, es recomendable hacer la determinación periódica de la presencia de inhibidores mediante análisis de laboratorio, basados en la capacidad que tiene el plasma del enfermo de neutralizar, en el laboratorio, el factor VIII o el factor IX.

La actividad de los inhibidores se mide en Unidades Bethesda (UB). Una UB/ml es la actividad de un inhibidor capaz de neutralizar 0.5 unidades de factor VIII o factor IX.

Se consideran inhibidores de baja respuesta a los que no superan las 10 UB, y de alta respuesta a los que tienen una actividad superior a las 10 UB.

8.- Alternativas terapéuticas en los enfermos hemofílicos con inhibidor. Anulación del inhibidor.

Cuando el título del inhibidor es bajo, se pueden utilizar dosis más altas de factor VIII o factor IX para el tratamiento de las hemorragias.

El factor VIII porcino tiene las mismas calidades hemostáticas que el factor VIII humano y en algunos enfermos no es reconocido por el inhibidor.

Puede producir efectos secundarios, como reacciones alérgicas y trombocitopenia, aunque han mejorado con los nuevos métodos de purificación; actualmente se utiliza poco.

Los concentrados de complejo de protrombina activada han demostrado su eficacia terapéutica, aunque tampoco están exentos de efectos secundarios al utilizarlos en dosis elevadas (por ejemplo, trombosis).

Se utilizan en dosis de 50-100 UI por kg cada 8-12 horas. Desde hace unos años, el factor VIIa recombinante es otra alternativa terapéutica muy eficaz.

Su inconveniente es su corta vida media en el plasma, lo que requiere administraciones cada 2-3 horas para el control de las hemorragias.

Tal y como pasa en los enfermos sin inhibidor, es necesario utilizar medidas complementarias como reposo, inmovilización, aplicación de frío local, etc.

Dado que las alternativas terapéuticas en los enfermos con inhibidor son más limitadas, una vez diagnosticada la presencia del inhibidor, es necesario plantearse su anulación; es el llamado tratamiento de inmunotolerancia.

Consiste en administrar inyecciones repetidas (generalmente diarias) del factor de coagulación que falta (VIII o IX) con la finalidad de que el sistema inmunitario del propio enfermo se vuelva tolerante al factor deficitario, efecto que se consigue en un 75-85% de los enfermos tratados.
Dr. Lluis Puig coordinador de l'Unitat d'Hemofilia
Barcelona

Resposable del Àrea d'informació mèdica:
Dr. Miquel Rutllant Bañeres, nomenat pel Patronat de la FPCH, número de col·legiat 4679, especialitat hematologia i hemoteràpia.